טלומר ואריכות ימים

[רני שרוני]

טלומר ואריכות ימים

מוויקי:
"הטלומר מאפשר הכפלה שלמה של הכרומוזום או ה-DNA, החומר התורשתי שבתוכו. בכל פעם שהכרומוזום משוכפל, לקראת חלוקת התא, האנזים המשכפל DNA פולימראז מפסיק את פעולתו כמה מאות נוקלאוטידים לפני הסוף. לולא הטלומרים, המתקצרים במקום הכרומוזום עצמו, ההתקצרות הייתה מובילה לאיבוד של מידע גנטי חיוני."

שתי שאלות לגבי טלומר:
1) האם טלומר ארוך\מתארך הוא תנאי הכרחי לאריכות ימים?
2) האם הוא תנאי מספיק?

(1) נראה לי סביר ביותר אבל האם לפיכך העובדה שיש מעט מאוד טלומירז ברוב תאי הגוף (למשל של יונקים) אומר משהו על שיקולים אבולוציוניים של הארכת חיים לעומת פיטנס?
ככל זכור לי יש יצורים אלמותיים שאצלם יש התחדשות תמידית של הטלומר.

לגבי (2) להבנתי זה לא נכון לפחות ביונקים למרות שיש מוצרי "העשרת טלומרז" להארכת חיים כביכול (כמו TA65).

אגב - יש הרצאות על הטלומרז וגילויו מאת "העדה יונת" של התחום - אליזבט בלקבורן:
http://www.youtube.com/watch?v=5PU_jZwt8KY

 

[שם מקורי 19]

פוסט רלוונטי מהבלוג של רועי צזנה

http://mada-duh.com/2013/02/16/a111/

 

[רני שרוני]

מעניין - כולל הפוסטים על חיי נצח

השאלה שלי היתה יותר טכנית בהקשר האבולוציוני:
מה אפשר ללמוד על שיקולים אבולוציוניים מהמינון הדל של טלומרז ברוב תאי הגוף? האם בהכרח הגדלת המינון תפגע בפיטנס ולכן הוא התייצב על רמה שכזאת?

רועי הציג את השאלה היותר כללית:
"הצגנו את הרעיון של בל להשבחה אנושית להארכת חיים, ותהינו מדוע במהלך האבולוציה לא פיתחנו תכונה זו באופן טבעי"

 

[John the Savage]

אפשר להעלות שני הסברים אפשריים

הסבר אחד הוא שלא קיים "אינטרס" אבולוציוני שנחיה יותר מכפי שאנחנו חיים. האבולוציה לא עושה נוטה להעדיף בעלי חיים שחיים פרק זמן ארוך יותר, אלא לעשות אופטימיזציה לאורך החיים בהתאם לזמן הדרוש להמשך הקיום של הגנים. כל אורגניזם צריך לחיות מספיק זמן בכדי שיספיק להשלים את מעגל החיים שלו ולהעמיד הלאה מספיק צאצאים, מה שיכול לקחת ימים, חודשים או שנים, תלוי באדפטציות הספציפיות של אותו האורגניזם. לחיים ארוכים יותר לרוב לא יהיה יתרון, ואולי יש אפילו חסרון (אבולוציה איטית יותר).

ההסבר השני, כפי שהזכרת, אכן קשור לפגיעה ישירה בפיטנס. כפי שמזכירים גם בויקי, קיימת השערה לפיה מינון גבוה של טלומרז עלול לגרום לסרטן. ההשערה האישית שלי היא שזה אפילו יותר בעייתי מזה. תאים שחיים לנצח הם בעצם אורגניזם בפני עצמו, ואילו לא היה להם זמן חיים מוקצב, היו עלולות להיווצר בהן מוטאציות שיעדיפו את האינטרס של התא על פני האינטרס של האורגניזם. סרטן זו אולי הדוגמה הברורה ביותר למוטאציה כזו, אבל לאו דווקא היחידה. הזמן המוקצב שיש לתאים בגוף שאינם תאי מין להתחלק ולהתרבות הוא מנגנון שמונע מהם לעשות זאת, בדיוק כשם שהפועלות בקן נמלים (לרוב) לא מעמידות צאצאים בעצמן.

 

[רני שרוני]

אבל יש תאים שחיים (משתכפלים) לנצח

למשל תאי הרביה ותאי הגזע. או אפילו אברונים כמו מיטוכונדריה שלהם אין את בעיית השיכפול המקוצר משום דנ"א מעגלי (?). ככל הידוע לי לתאים האלה אין בעיה מיוחדת של סרטן וכמו כן סרטן בכל מקרה חייב למצוא דרך לשמר את הטלומר ארוך לנצח ולרוב הוא "עושה" זאת ע"י הגברת יצור הטלומרז.

הניסוי המחשבתי עם זבוב אלמותי, שמביא 5 צאצאים ליום ושיש לו סיכוי של 20% לההרג בכל יום, אכן מראה שאלמוות לא מוסיף הרבה לפיטנס היות ולאלמותי יש למעשה אותו פיטנס כמו זבוב שחי 20 יום.

יכול להיות שהזמן "הטלומרי" של תאים הוא מקרי היות וכפי שרועי צזנה הזכיר הגוף המארח שלהם פשוט לא שרד מספיק כדי להחסם ע"י הזמן הטלומרי (משום שנטרף, חלה או פקטורי זקנה כלשהם). לפיכך לא היה לחץ סלקטיבי, לרוב, להאריך את הזמן הטלומרי.

 

[Gidi Shemer]

בוודאי שיש להם בעיה של סרטן

 

[רני שרוני]

הסיכוי גדל כפונקציה של מספר ההתחלקויות?

של התא כפי שמאפשר הטלומר?
(שמעתי שרוב התאים מתחלקים 50 עד 70 פעמים)

 

[Gidi Shemer]

יש תאים שמתחלקים פעם אחת בחיים ויש 50

ויש באמצע (לא כל כך מכיר את המספר 70, אבל זה לא קריטי).

זה לא שיש דווקא פונקציה מתמטית שמתארת סבירות של התפתחות סרטנית על פי מספר החלוקות (בטח יש, אבל אני לא מודע לה), אבל כן- בכל פעם שתא עובר חלוקה, החל מארועי הכפלת ה דנ"א וכלה במיטוזה יש יותר אופציות שבהן יתרחשו "תקלות".
מעבר לכך, אל תשכח שחלק לא קטן מהתאים בגופנו (קח למשל את תאי האפיתל של המעי) מתים כל כמה ימים כך שהסכוי שהם יצברו מוטציות מספיקות להתפתחות סרטנית קטנים הרבה יותר מאשר שהמוטציות יתחילו (לפחות) בתאי הגזע של המעי ויתפתחו או באותם תאי הגזע או בתאי הבת (תוך כדי שהאחרונים עוברים דיפרנציאציה ליצירת תאי אפיתל).

 

[רני שרוני]

יותר אופציות לסרטן?

מאשר תא שמפסיק להתחלק?
אני יודע שאתה ממומחה בתחום הביולוגיה של הסרטן אבל זה נשמע לי אינטואיטיבי משהו.

האם רוב מקרי הסרטן הם באמת תוצאה של שגיאות חלוקה?
היות ויש קשר לפיטנס הייתי מצפה שיהיה לחץ סלקטיבי חזק כנגד סרטן משום שהחלוקה (הסופית) מתרחשת בתקופה שיש לה השפעה של הפיטנס. זאת לעומת מצב שבו התא כבר מפסיק להתחלק ובסופו של דבר נכנס לתקופה שבה אין פיטנס לאורגניזם ולפיכך כבר אין לחץ סלקטיבי למניעת סרטן.

"שחלק לא קטן מהתאים בגופנו (קח למשל את תאי האפיתל של המעי) מתים כל כמה ימים כך שהסכוי שהם יצברו מוטציות מספיקות להתפתחות סרטנית קטנים הרבה יותר"
זה לא רלוונטי לתאים שמפסיקים להתחלק ועדיין לא מתים - Senescence.
השאלה המעניינת בהקשר היא האם לתאים שמגיעים ל Senescence יש פחות סיכוי לפתח סרטן מאשר לתאים שממשיכים להתחלק.

זכור לי שאליזבט בלקבורן הזכירה שלטלומרז יש גם תכונות נוגדות סרטן וזה לא צריך להפתיע משיקולי פיטנס.

 

[Gidi Shemer]

אז כמה דברים

רוב התאים שעוברים התמיינות ימותו בסופו של דבר. הם לא מאריכי חיים, גם אם אינם מתים כל 4 ימים.
מן הסתם, התאים האלו כמובן שמועדים גם הם להשפעות מטגניות חיצוניות (למעשה, הרבה יותר מתאי הגזע, בגלל שאלו "ממודרים" מבחינה פיזית), אך היו והם מתים- המצב לא רע כל כך.

תאי הגזע עצמם לא מתחלקים אגב מהר וגם לא הרבה. תא צריך להתחלק מעט יחסית כדי לספק הרבה תאים ממויינים בגלל שתא אחד יתחלק לשנים שיתחלקו הלאה ועד שנגיע לתאים ממוינים נקבל כבר הרבה מאד תאים שמוצאם מאותו תא מקורי.
כך, תאי הגזע מתחלקים, אבל בקצב מאד איטי (כל עוד לא הפכו לסרטניים).
בנוסף, כמו שציינתי למעלה תאי הגזע ממוגנים יחסית מאפקטים טוקסיים בגלל מיקמם הפיזי, ה"מוסתר".

עם כל זאת, תאי הגזע, בגלל שהם מאריכי חיים ובגלל שהם מתחלקים הם המומעמדים הטובים ביתר להתחלת התהליך הסרטני. כמו שכבר כתבתי אני לא מכיר מודלים מתמטיים או מספרים, אבל יש בהחלט נסויים שמראים שמקור הסרטן הוא תאי הגזע. המודל שכרגע קופץ לי הוא זה של סרטן המעי גס שבו אנחנו יודעים לא רע מתי מופיעות המוטציות וזה כמובן יתחיל אצל תאי הגזע (בעלי הטלומרז).

וכל זאת בלי אף מילה על פיטנס.

פיטנס וסרטן זו שאלה מאד מעניינת, כי הרי סרטן אנחנו חוטפים בגיל שכבר יש לנו צאצאים ובדר"כ אפילו דור שני של צאצאים, כך שמבחינה "אבולוציונית" סיימנו את תפקידנו. עם זאת, אנחנו רואים שיש ככל הנראה לחץ סלקטיבי כי אפשר לראות מנגנוני הגנה ותיקון שהתפתחו בשלב מאוחר יחסית באבולוציה (המקרה של ARF למי שמכיר).

 

[רני שרוני]

אפשר פרדיקציה?

לגבי תוסף כמו טי 65 למשל. אם מעודדים את ביטוי טלומרז אז האם זה יגדיל את הסיכוי לסרטן? מפתחי התוסף טוענים שהוא מגביר סיכוי לסרטן או מחריף סרטן קיים. האם זה מסתדר עם הפרדיקציה שלך?

להבנתי יותר טלומרז בתאים הקשורים למערכת החיסון יכול לחזק אותה גם כנגד סוגים של סרטן. האם זה סביר? האם זה משנה את הפרדיקציה "יותר טלומרז יותר סרטן"?

 

[Gidi Shemer]

אני מאמין שאם מחזקים את הטלומרז בתאים הלא

נכונים יש יותר סבירות להגברת הקצב הסרטני מאשר להאטת הסרטן.

בהוספת טלומרז אתה לוקח תאים שהם קצרי חיים ומאפשר להם אריכות ימים. אלו בדר"כ תאים שכבר נושאים איתם מוטציות מאבות אביהם (קרי- תאי הגזע שיצרו אותם) ומאפשר להם להמשיך להתחלק וללא סוף. בנוסף, אלו תאים שחשופים יותר פיזית למוטציות מהסביבה (להבדיל מתאי הגזע), כך שהם מועמדים לא רעים לקדם סרטן.

אני מכיר במקצת אבל לא יותר מדי את המחלוקת בענייני התוסף. אני לא מאלו שמתלהבים.

עם מערכת החיסון אתה מגיע לאותו מצב, אבל פה המצב מורכב הרבה יותר. צערכת חיסון טובה במחלמה נגד הסרטן ומצד שני מערכת חיסון היא אחד הגורמים שמעודדים סרטן (בצורה מאד פשטנית, תאי סרטן מתשמשים במערכת החיסון בשביל לשגשג ולהתנייד.

 

[רני שרוני]

הורשה של טלומרים קצרים מקטינה את הסיכוי?

לסרטן ולכן נבררה במהלך האבולוציה?

"מאפשר להם להמשיך להתחלק וללא סוף"
שזה בהכרח מגדיל את הסיכוי לסרטן לעומת תא שהגיע ל Senescence?

מאמר עדכני בנושא מציג ממצאים שהם למעשה הפוכים מהפרדיקציה האינטואיטיבית. דווקא לבעלי טלומר קצר יש סיכוי מוגבר לחלות בסרטן לבעלי טלומר ארוך סיכוי מופחת מהממוצע. מפתיע?

יתכן כי טלומר ארוך או קצר לא שיפר את הפיטנס הכולל, היות וזה משפיע לאחר גיל הפוריות, ולפיכך לא נבררו באופן משמעותי.

כלמר ,וזאת נקודה שגם אתה הזכרת, האבולוציה לא בררה את האורך הנוכחי של הטלומר משיקולי עמידות לסרטן היות שסרטן לרוב מתפתח מאוחר בחיים.

http://ajzenberg.com/dtae/manuscripts/Eisenberg-2010-An evolutionary revi.pdf

Since telomerase maintains telomeres, the finding of high telomerase activity in cancers might have helped lead to the belief that longer inherited telomere length is causally related to human cancer. While this hypothesis has sound theo-retical underpinnings, evidence that inheriting long telo-meres (as opposed to developing long telomeres), places humans at increased risk for cancer is lacking.
In fact, in humans, longer blood and epithelial cell telomere length are rarely associated with increased cancer rates.
To the contrary, shorter telomeres are more often associated with increased prospec-tive or cross-sectional risk of a variety of cancer types and cancer mortality.

The high heritability values of telomere length, coupled with the correlation of telomere lengths across tissues and cell types in the same individual , suggests that blood and
epithelial cell telomere lengths substantially reflect inherited telomere lengths—and are visible to natural selection. Together, this suggests that inheriting longer telomeres may well be protective against, not a risk factor for, cancer in humans.
Consistent with this interpretation, humans with inherited poorly/nonfunctioning telomerase and resultant shortened telomeres face increased cancer risks even though the conventional theory suggests they should show less cancer development than the normal population.

Contrary to this hypothesis, a recent longitudinal study found no association between telomere attrition rates and new tumor development.
First, short-ened telomeres are associated with chromosomal instabilities that can result in mutations that are cancerous...
Third, the immune system, which requires rapid and persistent proliferation of cells for proper function (i.e. needs longer telomeres), acts to fight against cancers.

Even assuming that inheriting longer telomeres is associated with increased human cancer risk, there is further reason to doubt that evolution has shaped telomere length primarily for their role in cancer. The mortality resulting from most human cancers occurs relatively late in life...

 

[Gidi Shemer]

יש פה נקודה שאתה לא מבחין בה

אתה מתייחס לאקטיבציה של טלומראז ולטלומרים ארוכים יותר כאותו דבר ואין הדבר כך.

טלומרים קצרים הם בהחלט מסוכנים ועלולים להביא לאי-יציבות כרומוזמלית (ומשם- גם לסרטן). טלומרים ארוכים מספיק בהחלט יעזרו ליציבות התא.

לעומת זאת, קיום טלומראז הופך תא לא לבעל טלומרים ארוכים, אלא לבעל טלומרים שלא יתקצרו לעולם ובכך מאריך את חיי התא לא בעוד חלוקה, שתיים או שבע, אלא לתמיד. פה אתה מדבר על תאים שעוברים התמיינות ו"אמורים" למות בשלב מסוים כתאים ממוינים.היות ובתאים שכאלו ישנו מספר מוטציות גבוה יחסית (וככל שהתאים מאריכי חיים יותר, כך גדל מספר המטציות הקרצינוגניות הפוטנציאליות שלהם), אתה שולל מהם מנגנון בלימה מרכזי בכך שכשהם מתחלקים ללא בקרה (בגלל המוטציות) אתה מונע מהם להיכנס ל scenescence.

 

[רני שרוני]

זאת לא בדיוק היתה הנקודה

סליחה על אי ההבנה.
אני שאלתי בקשר לבין מינון הטלומרז לפיטנס שלפיו ברוב התאים יש מעט מאוד טלומרז שמאפשר כ 50 חלוקות (אותו גבול הייפליק). לא אמרתי שהתא חייב להתחלק ללא הגבלה, רק שקצב התקצרות הטלומר יואט (זה להבנתי מה שאותו טי-65 מתיימר לעשות).

לא ברור לי למה לתא במצב scenescence יש פחות סיכוי לסרטן מאשר בתא שממשיך להתחלק. אצל צבים למשל מספר החלוקות יכול להגיע ל 90. האם זה אומר שיש להם יותר סיכוי לסרטן עקב ריבוי חלוקות?

 

[Gidi Shemer]

הטלומרים מתקצרים ללא שום טלומרז

קצב התקצרות הטלומרים תלוי כמובן במספר החלוקות. בכל חלוקה יירד קצת מהטלומר. אם תוסיף טלומרז פעיל (או תאקטב את הטלומרז האנדוגני) תאפשר להאריך את הטלומרים מחדש. זו לא תשובה לשאלה שלך. זה רק הסבר לעניין הטלומרים כדי להבהיר שקיצור הטלומרים הוא תהליך שקשור לחלוקה (בכל פעם שהכרומוזומים מכפילים את עצמם חייבים הטלומרים "ליפול". אם יש טלומרז, הוא יבנה טלומרים חדשים והם יהיו אלו ש"ייחתכו").

ואם לא היה ברור- פעילות טלומרז אינה קיימת בתאים סומטים ממוינים, זה לא שאתה מסיט את שווי המשקל מעט עם אקטוב הטלומרז. מה שאתה כן מסיט זה את המצב שבו אם תא שלא אמור להתחלק יתחיל להתחלק (למשל אם איבד את חלבון Rb), אתה נותן לו יד תומכת להתחלק.

לתא במצב senescence יש קודם כל פחות סיכוי לסרטן מכיוון שאחד המנגנונים שמכניסים מוטציות סרטניות הוא טעות בשלב הכפלת ה-דנ"א. לתאים ממוינים שכבר ב senescence גורם הסכון הזה אינו קיים. מצד שני, הם חשופים לכל גורם סביבתי אחר בדיוק כמו תא מגביל להם שהיה ממשיך להתחלק. במילים אחרות, אם תיקח שני תאים ב senescence ותאפשר לאחד מהם להמשיך להתחלק, על שני התאים פועלים גורמים שיביאו למוטציות, אלא שבתא שמתחלק עכשיו הוספת גם מנגנון של הכפלת דנ"א עם כל הטעויות שכרוכות בו.

יותר חשוב מזה, תא שנמצא ב senescence ימות עוד מעט (אם לא תוך כמה ימים, אז תוך כמה חודשים) בעוד שתא שאתה מוציא אותו מ senescence ימשיך להוריש את המוטציות שהוא אגר לדורות הבאים. זה שהתא המקורי לא יהפוך לסרטני לפני שהוא הספיק למות (אם בכלל ימות) לא משנה את העובדה שהסרטן יכול לצוץ אצל אחד מתאי הבת (או הנכדה או הנינה).

 

[רני שרוני]

תודה על ההבהרות

משום מה הבנתי שיש גם בתאים סומטיים מינון קטן של טלומרז וסברתי שזה מאט את קצב ההתקצרות של הטלומר של חלק מהתאים ולפיכך מאפשר עוד קצת חלוקות (סטטיסטית). אני מבין ממך שההבדל הוא באורך הראשוני של הטלומר אותו יורשים התאים הסומטיים מתאי הגזע (כשאצל האחרונים הטלומרז אכן משמר את אורך הטלומר ומאפשר התחלקות ללא הגבלה).

לגבי אורך טלומר (קרי מספר התחלקויות) כניגזרת של מניעת סרטן יש לי הסתגויות משום שלהבנתי אורך הטלומר נגזר מהפיטנס הכולל - עלות תחזוקה של טלומר ארוך לעומת גיל הפוריות.

זה גם נאמר מפורשות במאמר שהזכרתי:
Here it is proposed that telomere lengths serve to regulate maintenance effort, in particular cell turnover and replication in proliferating tissues, such as the immune system. Less maintenance effort frees up resources for growth and reproduction, but at a cost to long-term function or somatic durability.

Tradeoffs between proliferation and senescence are determined by the evolutionary forces shaping the organism, as described in the "disposable soma" theory. A higher extrinsic mortality rate (mortality due to nonhealth and nonsenes-cence related causes such as predation, disease, and accidents) decreases life-expectancyand decreases future pay-offs associated with maintaining a durable soma.

The investment of cellular proliferation/replacement to maintain the soma should be limited so average survival does not considerably exceed the average extrinsically deter-mined lifespan; intrinsic mortality rates are thus expected to be adjusted tomatch extrinsic mortality rates.

תודה,
רני

 

[Gidi Shemer]

רק תיקון קטן

"לגבי אורך טלומר (קרי מספר התחלקויות) כניגזרת של מניעת סרטן יש לי הסתגויות "

אם זה מה שהיה נראה, לא הייתי ברור. אני לא טוען שאורך הטלומר הוא ניגזרת של מניעת סרטן.

 

[Sophalin]

למה אבולוציה איטית זה חסרון?

 

[John the Savage]

כי המשמעות של אבולוציה איטית

היא כושר הסתגלות מופחת לתנאי סביבה משתנים.